今日Nature重磅：抑癌or致癌，或在肠菌一念间 | 热心肠日报

今天是第1536期日报。

Nature：抑癌或促癌？肠道菌群决定了特定p53突变的功能

Nature[IF:42.778]

① 在两种WNT驱动的肠癌小鼠模型及其衍生的类器官中，两种常见的癌症相关p53突变在不同肠段起相反作用：在远端肠道促癌，在近端肠道抑癌；② 发挥抑癌作用时，突变型p53可通过减少转录因子TCF4与染色质的结合，抑制WNT通路活性，比正常p53更有效的抑制肿瘤；③ 肠道菌群会阻碍这种抑癌作用，而抗生素处理可使其恢复；④ 菌群代谢产物没食子酸介导了这一现象，补充没食子酸可破坏突变型p53对WNT通路的抑制功能，诱导由WNT驱动的肠细胞恶性增生。

The gut microbiome switches mutant p53 from tumour-suppressive to oncogenic
07-29, doi: 10.1038/s41586-020-2541-0

【主编评语】在人类癌症中，TP53基因（编码p53蛋白）的突变最为常见。p53突变常见于6个突变“热点”残基，大多数是功能丧失突变，也有很多是功能获得突变，使其在丧失抑癌功能的同时，增强了致癌作用。Nature最新发表了来自以色列希伯来大学医学院团队的研究，意外发现在小鼠肠癌模型中，常见的两种癌症相关p53功能获得性突变，在远端肠道呈现促癌作用，而在近端肠道却有强抑癌作用。进一步研究显示，这种突变本身可以抑制肿瘤形成，但当处于富含肠道菌群的远端肠道环境中，由于存在一种菌群代谢产物——没食子酸（也是某些食物富含的抗氧化剂），其抑癌功能就消失了。这些发现揭示了癌症突变在不同微环境下的功能弹性，也再次提示肠道菌群与癌症突变基因的相互作用，是未来精准医疗必须考虑的要素。（@mildbreeze）

Cell子刊：肠道致病菌如何对抗定殖抗性

Cell Host and Microbe[IF:15.923]

① 利用转座子筛选技术，鉴定出氨基酸生物合成通路对于鼠柠檬酸杆菌在正常小鼠肠道中的定殖是必需的，但对于其在无菌小鼠或抗生素处理小鼠中的定殖并非必需；② 正常小鼠肠道中的氨基酸水平显著低于无菌小鼠；③ 在肠道感染期间，肠道菌群的存在可增强鼠柠檬酸杆菌的氨基酸生物合成基因的表达；④ 高蛋白饮食喂食正常小鼠，可显著增加肠道中的氨基酸水平，并促进鼠柠檬酸杆菌的肠道定殖。

An Enteric Pathogen Subverts Colonization Resistance by Evading Competition for Amino Acids in the Gut
07-28, doi: 10.1016/j.chom.2020.06.018

【主编评语】肠道菌群可限制致病菌的定殖以保护宿主，但致病菌如何克服定殖抗性尚未明确。Cell Host and Microbe上发表的一项最新研究，发现在肠道菌群存在的情况下，小鼠肠道内的氨基酸水平较低（低于无菌小鼠），致病菌——鼠柠檬酸杆菌可通过增加氨基酸生物合成通路相关基因的表达，以避免与肠道菌群竞争氨基酸，从而增强其在小鼠肠道中的定殖。（@szx）

农科院：褐藻寡糖调节肠道菌群或能缓解小肠黏膜炎

Microbiome[IF:11.607]

① 分别将AOS灌胃小鼠与对照小鼠的粪菌移植给白消安诱导的小肠粘膜炎小鼠模型；② 移植AOS小鼠的菌群可更好地改善小肠功能，恢复免疫功能、细胞连接和营养消化吸收相关基因表达，并增加细胞连接蛋白水平；③ 移植AOS小鼠的菌群可增加受体小鼠的有益菌（如明串珠菌科），并恢复与小肠功能相关的血液代谢产物；④ 肠道菌群与血液代谢产物的关联分析揭示，有益菌——乳杆菌目（而非有害菌——支原体目）可促进血液代谢产物的恢复。

Microbiota from alginate oligosaccharide-dosed mice successfully mitigated small intestinal mucositis
07-25, doi: 10.1186/s40168-020-00886-x

【主编评语】化疗可诱导肠道粘膜炎，先前的研究发现，褐藻寡糖（AOS）可缓解化疗药物白消安（busulfan）诱导的肠道菌群失调。中国农业科学院的张宏福团队及Yong Zhao团队基于此结果，在Microbiome上发表的一项最新研究，发现在白消安诱导的小肠黏膜炎小鼠中，移植喂食了AOS的小鼠的粪菌后，可调节前者的肠道菌群组成，增加肠道屏障功能相关蛋白的表达，恢复血液代谢产物，从而改善小肠功能。（@szx）

Science子刊：肠道菌群失调促进老年痴呆再添新证

Science Advances[IF:13.116]

① 5xFAD小鼠（AD模型）存在年龄相关的肠道菌群失调，促炎细菌增多，伴随肠道C/EBPβ/AEP通路水平升高；② 老年3xTg小鼠（另一AD模型）的肠道菌群可使年轻3xTg小鼠大脑C/EBPβ/AEP通路活化，加速AD进展；③ 抗生素处理可抑制5xFAD小鼠的C/EBPβ/AEP信号，减轻淀粉样病变，改善认知功能；④ 益生元R13可抑制肠道中的C/EBPβ/AEP通路和淀粉样蛋白聚集；⑤ 被R13富集的唾液乳杆菌可抑制脑内C/EBPβ/AEP通路，减轻肠漏和氧化应激。

Gut dysbiosis contributes to amyloid pathology, associated with C/EBPβ/AEP signaling activation in Alzheimer’s disease mouse model
07-29, doi: 10.1126/sciadv.aba0466

【主编评语】CCAAT/增强子结合蛋白β/天冬酰胺内肽酶（C/EBPβ/AEP）信号，通过裂解β淀粉样前体蛋白和Tau蛋白，介导了阿尔茨海默病（AD）的大脑病理。Science Advances发表的一项最新研究在不同的AD小鼠模型中发现，随衰老出现的肠道菌群失调可活化肠道和脑内的C/EBPβ/AEP通路，从而促进AD发生发展，并发现TrkB的小分子激动剂7,8-二羟基黄酮的前体药物R13具有益生元作用，可通过富集特定益生菌来抑制C/EBPβ/AEP通路活化，发挥抗AD功效。目前R13用于AD治疗的1期临床试验正在开展中。（@mildbreeze）

国内团队：益生菌可重塑大脑的神经肽组

Science Signaling[IF:6.467]

① 开发了基于质谱的“一小时肽组学”技术，绘制了受益生菌给药调节的小鼠脑部神经肽组的动态草图；② 益生菌给药对脑神经肽组的重塑作用呈现时空和菌株特异性模式，且与肠道菌群的改变相关（如：肠血管活性肽与Anaerotruncus显著相关）；③ 海马区对益生菌最为敏感，热灭活益生菌虽不改变肠道菌群，但能改变海马区脑肽；④ 开发一种文献挖掘算法，可揭示益生菌调节的神经肽的潜在功能；⑤ 在产前应激模型中监测HPA轴的信号传导级联，验证了益生菌对CRH的调节作用。

A dynamic mouse peptidome landscape reveals probiotic modulation of the gut-brain axis
07-28, doi: 10.1126/scisignal.abb0443

【主编评语】一些益生菌可通过调节肠-脑轴，对大脑功能产生有益影响，但其分子机制尚不清楚。国家蛋白质科学中心/北京蛋白质组研究中心/北京生命组学研究所贾辰熙教授课题组与邵晨教授联合中科院心理研究所金锋教授开展了“肠-脑轴”神经肽组学研究，建立并使用“一小时肽组学”方法，分析了用不同益生菌饲喂后小鼠多个脑区的神经肽组的动态变化，首次通过高通量肽组技术绘制了“肠-脑轴”神经肽组草图。该研究发现，益生菌给药能改变很多神经肽的水平，这种改变与肠道菌群组成的变化密切相关，也因脑区而异，还和益生菌的种类、状态（活菌vs热灭活菌）和服用的持续时间等因素有关。对比活益生菌和热灭活菌给药表明，益生菌对脑神经肽组的影响，存在“肠-脑”和“菌群-肠-脑”两种模式。这些发现为研究肠-脑轴中的信号分子开辟了新道路，为未来研究肠道菌群与受神经肽调控的认知、行为和生理过程打下了基础，也为神经科学和微生物学研究提供宝贵的数据资源。相关成果以封面研究的形式在最新一期Science Signaling发表，值得专业人士参考。（@mildbreeze）

益生菌发酵的糖化乳蛋白缓解小鼠的轻度应激

Gut Microbes[IF:7.74]

① 小鼠随机分为5组：对照、不可预见的慢性轻度应激（UCMS）7周+对照饮食、UCMS+氟西汀、UCMS+糖化乳酪蛋白（Gc）、UCMS+鼠李糖乳杆菌4B15发酵的Gc（FGc）干预10周；② FGc可显著减少UCMS诱导的焦虑样行为，并改善应激引起的血清皮质酮升高和5-羟色胺下降；③ UCMS诱导神经内分泌功能、神经元发育、炎症和肠-血-脑屏障功能相关的基因和蛋白表达异常，FGc处理可恢复；④ FGc可恢复UCMS诱导的肠道菌群改变，与脑功能及行为特征相关。

Glycated milk protein fermented with Lactobacillus rhamnosus ameliorates the cognitive health of mice under mild-stress condition
06-23, doi: 10.1080/19490976.2020.1756690

【主编评语】Gut Microbes上发表的一项研究，在轻度应激后的小鼠中，发现鼠李糖乳杆菌4B15发酵的糖化乳酪蛋白可恢复应激诱导的肠道菌群失调，调节神经、炎症、肠道屏障、血脑屏障相关基因及蛋白的表达，减少焦虑样行为并改善神经内分泌功能。（@szx）

肠-脑轴中的迷走神经（综述）

Current Opinion in Neurobiology[IF:6.267]

① 迷走神经是连接肠和脑的重要纽带，传递不同的肠源性信号，与胃肠道、神经和免疫疾病有关；② 迷走神经感觉神经元沿着胃肠道形成各种机械感觉和化学感觉末梢来接收肠脑信号，此外，肠内分泌细胞能够与相邻的神经形成突触，协助迷走神经接收肠道信号；③ 迷走神经借助脑干的孤束核，通过多突触联系完成与大脑的沟通；④ 迷走神经是菌群-肠-脑轴的主要途径之一，菌群可通过调节迷走神经元来影响大脑；⑤ 迷走神经在炎症中的作用机制尚不清楚。

Vagal sensory neurons and gut-brain signaling
05-04, doi: 10.1016/j.conb.2020.03.006

【主编评语】迷走神经是肠-脑轴的重要纽带。Current Opinion in Neurobiology上发表的一篇综述文章，详细总结了近期关于迷走神经感觉神经元及肠-脑轴信号的最新研究，重点关注了迷走神经在肠-脑轴中发挥通讯作用的解剖学基础，以及背后的分子及细胞机制。（@szx）

调控胃功能的多个大脑皮层区域的鉴定

PNAS[IF:9.412]

① 通过大鼠胃前壁注射狂犬病毒，根据病毒感染追踪胃交感和副交感神经回路，确定大脑皮层胃功能区；② 胃副交感神经回路由迷走神经背核、孤束核和大脑皮层V组成，其皮层神经元主要在岛区（81%）和部分前额叶皮层中部（13%）；③ 胃交感神经回路由腹腔神经节、脊髓中间外侧柱、延髓头端腹外侧和大脑皮层V组成，其皮层神经元主要在初级运动皮层（62.2%），初级感觉皮层（15.4%）和次级运动皮层（8.3%）；④ 胃和肾交感神经区M1/S1部分重合。

Multiple areas of the cerebral cortex influence the stomach
05-20, doi: 10.1073/pnas.2002737117

【主编评语】目前肠脑轴研究更多的集中在肠道信号和肠道微生态对于大脑功能的影响，而对于大脑对于胃肠功能影响的研究并不充分。近来一篇发表在PNAS的一篇论文通过在大鼠胃前壁注射狂犬病毒，追踪感染从而详细描绘了大脑皮层调控胃交感神经和副交感神经的神经回路，明确了可以调控胃功能的主要的大脑皮层区域，为深入研究大脑皮层调控胃肠道功能的神经传导奠定了重要的基础。（@Zhonghua）

肠神经元死亡或是导致结肠蠕动障碍的元凶

Journal of Clinical Investigation[IF:11.864]

① 超重和肥胖的人其结肠肌间神经元的细胞焦亡增加，特别是氮能神经元；② 西方饮食（WD）诱导小鼠肌间神经元焦亡增加、结肠转运延迟和电场刺激引起的结肠肌肉松弛反应受损；③ 肌间氮能神经元中，WD可增加TLR4表达和Casp11切割活化，过度活化NF-kB信号导致其焦亡增加和结肠运动延迟，而缺失Casp11则导致WD不能引起其焦亡和结肠运动障碍；④ 棕榈酸酯存在下，脂多糖（LPS）进入氮能肠神经元胞浆，激活Casp11和gasdermin D，诱导焦亡。

Caspase-11–mediated enteric neuronal pyroptosis underlies Western diet–induced colonic dysmotility
06-02, doi: 10.1172/JCI130176

【主编评语】炎症性肠病、肥胖症和糖尿病患者的肠神经元变性可导致胃肠动力障碍，而焦亡是一种新的细胞程序性死亡形式，其对肠神经元变性的作用知之甚少。Journal of Clinical Investigation最近发表的文章，揭示出Casp11介导的肠神经元细胞焦亡参与到西方饮食引起的肌间氮能神经元退化和结肠蠕动障碍，或为肠道神经病理提供潜在治疗靶点。（@爱的抉择）

感谢本期日报的创作者：mildbreeze，szx，陈彬林-广西妇幼保健院-营养科，王文东，勒布朗，Zhonghua，爱的抉择

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